Флюкостат — противогрибковый препарат широкого спектра действия. Препарат предназначен прежде всего для лечения вагинального кандидоза (молочницы) у женщин. Наибольшая активность наблюдается в лечении отдельного вида грибка, под названием Candida
Производитель
ОАО «Фармстандарт-Лексредства» 305022, Россия, г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18, тел./факс: (4712) 34-03-13
Форма выпуска
7 капсул по 50 мг. или 1, 2, 3, 6 капсул по 150 мг. в контурной ячейковой упаковке
1 контурная ячейковая упаковка по 7 капсул (для дозировки 50 мг.) или 1 контурная ячейковая упаковка по 1, 2, 3 капсулы или 4 контурные ячейковые упаковки по 6 капсул (для дозировки 150 мг.), вместе с инструкцией по применению, в пачке из картона
Состав
| Активное вещество | Кол-во |
| Флуконазол | 50 мг. или 150 мг |
| Вспомогательные вещества | |
| Магния стеарат | 0,96 мг. или 2,88 мг. |
| Крахмал кукурузный | 16,40 мг. или 49,00 мг. |
| Натрия лаурилсульфат | 0,12 мг. или 0,36 мг. |
| Лактоза (сахар молочный) | 49,40 мг. или 147,40 мг. |
| Кремния диоксид коллоидный (аэросил) | 0,12 мг. или 0,36 мг. |
Капсулы твердые желатиновые:
Корпус (для дозировки 50 мг.): титана диоксид (Е 171) – 3,0000 %; железа оксид красный (Е 172) – 0,0857 %, желатин – до 100 %; крышечка: титана диоксид (Е 171) – 2,0000 %; железа оксид красный (Е 172) – 0,7286 %; желатин – до 100 %.
Корпус и крышечка (для дозировки 150 мг.): титана диоксид (Е 171) – 2,0000 %, желатин – до 100 %.
Описание
Дозировка 50 мг: непрозрачные капсулы №2, корпус светло-розового цвета, крышечка розовато-коричневого цвета;
Дозировка 150 мг: непрозрачные капсулы №0, корпус и крышечка белого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ: [J02AC01] Противогрибковое средство
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Представитель класса триазольных противогрибковых средств, является селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов
Препарат продемонстрировал активность in vitro в клинических исследованиях. Также активность наблюдается в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans
Была показана активность in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого не известно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae
Внутреннее применение
При приеме внутрь, проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных
Продемонстрирована активность препарата при микозах оппортунистических, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом), Cryptococcus nеoformans (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trychophyton spp
Флюкостат обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450
Терапия в дозе 50 мг./сутки, на протяжении 28 дней, не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин и концентрацию стероидов у женщин детородного возраста
В дозе 200 — 400 мг./сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин — добровольцев
Механизмы развития резистентности к препарату
Резистентность может развиться в следующих случаях: качественное и количественное изменение фермента, который является мишенью для а (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени а или комбинация этих механизмов
Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам
Увеличение экспрессии ERG11 гена приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации во внутриклеточной жидкости, для подавления всех молекул фермента в клетке
Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении компонентов из внутриклеточного пространства, посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки
К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым антимикотикам)
Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам
Резистентность к Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности ко многим азолам
Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл.) рекомендуется применять максимальные дозы флюкостат
Candida krusei следует рассматривать как резистентную. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию
Фармакокинетика
Фармакокинетика препарата сходна при внутривенном введении и приеме внутрь
После приема внутрь хорошо всасывается. Концентрация в плазме крови превышает 90% от таковых, при внутривенном введении
Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь
Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе и достигает максимума (Сmax) через 0,5-1,5 ч. после приема флюкостат натощак, а период полувыведения составляет около 30 часов
Максимальная концентрация в слюне, при приеме капсулы, достигается через 4 часа
Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови – низкое (11-12%)
Флюкостат хорошо проникает во все биологические жидкости организма. При этом концентрация препарата в слюне и мокроте аналогичны его уровням в плазме крови
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации активного вещества. Они в разы превышают сывороточные.
Препарат накапливается в роговом слое. При приеме в дозе 50 мг. один раз в сутки, концентрация через 12 дней составляет 73 мкг/гр. Через 7 дней после прекращения лечения – только 5,8 мкг/гр.
При применении в дозе 150 мг. один раз в неделю, концентрация в роговом слое на седьмой день составляет 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы – 7,1 мкг/г.
Концентрация активного вещества в ногтях, после 4-месячного применения, в дозе 150 мг. один раз в неделю, составляет 4,05 в здоровых и 1,8 мкг/г. в пораженных ногтях. Через 6 месяцев, после завершения терапии, по-прежнему определяется в ногтях
Препарат выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы выводится в неизмененном виде. Клиренс пропорционален клиренсу креатинина. Метаболитов в периферической крови не обнаружено
Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет принимать препарат при вагинальном кандидозе (однократно)
Фармакокинетика у пожилых пациентов
Клиническими исследованиями было установлено, что при однократном применении, в дозе 50 мг., внутрь, у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно принимали диуретики, Сmax достигалась через 1,3 ч после приема и составляла 1,54 мкг/мл.
Средние значения AUC (площади под кривой «концентрация-время») – 76,4 ± 20,3 мкг×ч/мл, а средний период полувыведения – 46,2 часа
Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста
Одновременный прием диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Cmax
Клиренс креатинина (74 мл/мин) и процент активного вещества, выводимого почками в неизмененном виде (0-24 ч, 22 %) и почечный клиренс (0,124 мл/мин/кг.), у пожилых пациентов ниже, по сравнению с молодыми
Показания к применению
Лечение острого вагинального кандидоза, когда местная терапия не применима
Противопоказания
- Детский возраст до 18 лет;
- Период лактации (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
- Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата или близким по структуре азольным соединениям;
- Одновременный прием терфенадина (на фоне многократного приема, в дозе 400 мг/сутки и более) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- Одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин и амиодарон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
С осторожностью
- Алкоголизм;
- Нарушение функции почек;
- Нарушение показателей функции печени;
- Одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств;
- Одновременное применение терфенадина и флюкостата, в дозе менее 400 мг/сутки;
- Появление сыпи на фоне применения препарата, у больных с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;
- Проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии);
Применение при беременности и в период лактации
Адекватных и контролируемых исследований применения флюкостат, у беременных женщин не проводилось
В настоящее время нет доказательств влияния низких доз препарата (150 мг. однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) на повышение частоты неблагоприятных исходов беременности, а также взаимосвязи с возникновением каких-либо специфических пороков развития у ребенка
При применении высоких доз (400-800 мг/сут) описано несколько случаев множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию
Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжелых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода
Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции
Препарат находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его назначение в период лактации противопоказано
Способ применения и дозы
Внутрь. Капсулы проглатывают целиком
При остром вагинальном кандидозе препарат применяют однократно внутрь в дозе 150 мг.
Применение у пожилых людей
У больных пожилого возраста, при отсутствии нарушений функции почек, следует придерживаться обычного режима дозирования препарата
Применение у больных с почечной недостаточностью
При однократном приеме изменение дозы не требуется
Флюкостат: побочное действие
Переносимость препарата обычно очень хорошая. В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях а отмечали следующие побочные реакции:
Нарушения со стороны нервной системы:
часто — головная боль;
нечасто — головокружение*, судороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редко – тремор;
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
часто – боль в животе, диарея, рвота*, тошнота;
нечасто – метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор;
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
часто – повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы;
нечасто – желтуха*, холестаз, повышение концентрации билирубина;
редко — гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное повреждение;
Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:
часто – сыпь;
нечасто – кожный зуд, крапивница, лекарственная сыпь, повышенное потоотделение;
редко – эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*:
редко – лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия;
Нарушения со стороны иммунной системы*:
редко – анафилаксия (включая ангионевротический отек, отек лица);
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы*:
редко — увеличение продолжительности интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия по типу «пируэт» (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны обмена веществ*:
редко — повышение концентрации холестерина и триглицеридов в плазме крови, гипокалиемия;
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата:
нечасто — миалгия;
Прочие:
нечасто — слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго;
У некоторых больных, особенно с серьезными заболеваниями, такими как ВИЧ-инфекция или рак, при лечении флюкостатом и другими сходными препаратами, наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует немедленно сообщить об этом врачу
Передозировка препарата
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение;
Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез
Гемодиализ в течение 3 часов, снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50%
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Однократный или многократный прием препарата, в дозе 50 мг. не влияет на метаболизм феназона (антипирина) при их однократном приеме
Применение флюкостат со следующими препаратами противопоказано:
Цизаприд
При одновременном применении флюкостата и цизаприда возможны нежелательные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes)
Применение флюкостат в дозе 200 мг. 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг. 4 раза в сутки, приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ
Терфенадин
При одновременном применении азольных противогрибковых средств и терфенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT
При приеме лекарства в дозе 200 мг/сутки, увеличения интервала QT не установлено. Однако применение в дозах 400 мг/сутки и выше, вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови
Одновременный прием, в дозах 400 мг/сутки и более, совместно с терфенадином противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)
Лечение в дозах менее 400 мг/сутки, в сочетании с терфенадином, следует проводить под тщательным контролем лечащего врача
Астемизол
Одновременное применение а с астемизолом или другими препаратами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровождаться повышением сывороточных концентраций этих средств
Повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes)
Пимозид
Несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivо, одновременное применение флюкостата и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида
В свою очередь, повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes)
Одновременное применение пимозида и флюкостат противопоказано
Хинидин
Соответствующих исследований in vitro или in vivо не проводилось, однако одновременное применение флюкостата и хинидина может также приводить к угнетению метаболизма хинидина
Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes).
Эритромицин
Одновременное применение флюкостата и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти
Одновременное применение препарата и эритромицина противопоказано
Амиодарон
Совместное применение флюкостата и амиодарона может привести к ингибированию метаболизма амиодарона
Применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT
Одновременное применение с амиодароном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы, при одновременном применении флюкостат и следующих нижеперечисленных препаратов:
Гидрохлоротиазид
Одновременное многократное применение флюкостат и гидрохлортиазида может привести к возрастанию концентрации препарата в плазме крови на 40%
Эффект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования у больных, получающих одновременно диуретики, однако врачу, при назначении курса лечения, следует это учитывать
Рифампицин
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC (площади под кривой «концентрация-время») на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%
У больных, получающих одновременно оба препарата, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы
Препараты, на которые влияет
Является мощным ингибитором изофермента CYP2C9 и CYP2C19 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4
Помимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном приеме
В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении нижеперечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением
Следует учитывать, что ингибирующий эффект сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата. Это связано с длительным периодом полувыведения
Алфентанил
Отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение периода полувыведения алфентанила
Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила
Амитриптилин, нортриптилин
Увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии и через неделю после начала лечения
При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина
Амфотерицин В
В исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией), были отмечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно
Антикоагулянты
При применении флюкостата, как и других противогрибковых средств (производных азола), с варфарином, увеличивается протромбиновое время (в среднем на 12%)
Возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно- кишечного тракта, гематурия, мелена)
У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы варфарина
Азитромицин
При одновременном применении внутрь в однократной дозе 800 мг. с азитромицином или в однократной дозе 1200 мг., выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено
Бензодиазепины (короткого действия)
После приема внутрь мидазолама, существенно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более ярко выражено после приема внутрь, чем при его применении внутривенно
При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, принимающих препарат, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответствующего снижения дозы бензодиазепина
При одновременном приеме однократной дозы триазолама, увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmax — на 25-50% и период полувыведения на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама
Карбамазепин
Угнетает метаболизм карбамазепина и повышает его сывороточную концентрацию на 30%
Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта
Невирапин
Совместный прием флюкостата и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина
Из-за риска повышенного выделения невирапина, при сопутствующем применении лекарственных препаратов, необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами
Блокаторы кальциевых каналов
Некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. что увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендован контроль побочных эффектов
Циклоспорин
Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих препарат, так как у больных с пересаженной почкой прием флюкостат в дозе 200 мг/сутки, приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме
При многократном приеме флюкостата, в дозе 100 мг/сутки, изменения концентрации циклоспорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось
Циклофосфамид
При одновременном применении циклофосфамида и флюкостат отмечается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина
Сочетание препаратов возможно с учетом риска данных нарушений
Фентанил
Имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновременным приемом фентанила и флюкостата
Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом
Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции
Галофантрин
Может увеличивать концентрацию галофантина в плазме крови, в связи с ингибированием изофермента CYP3A4
При одновременном применении с флюкостатом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, возможно развитие аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт», поэтому совместное применение их не рекомендуется
Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы
При одновременном применении с ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается
В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза
Необходимо контролировать концентрацию креатининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы следует прекратить
Лозартан
Угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин- II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления
Метадон
Может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Сmax и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81% соответственно
Аналогично Сmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно, при одновременном применении с рацемическим ибупрофеном (400 мг.)
При одновременном применении флюкостат в дозе 200 мг/сутки и целекоксиба, в дозе 200 мг. Cmax и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно
В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое
Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП
При одновременном применении НПВП и флюкостат пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявлений токсичности, связанных с НПВП
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении комбинированного перорального контрацептива с препаратом, в дозе 50 мг., существенного влияния на уровень гормонов не установлено
Ежедневное применение 200 мг., AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела, увеличивает на 40% и 24% соответственно
При приеме 300 мг. один раз в неделю, AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24% и 13% соответственно
Таким образом, многократное применение флюкостат в указанных дозах, вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированного перорального противозачаточного средства
Фенитоин
Одновременное применение флюкостата и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени
Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрации фенитоина с коррекцией его дозы, с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала
Преднизон
Имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников, у пациента перенесшего трансплантацию печени, на фоне отмены флюкостата, после трехмесячного курса терапии
Предположительно, прекращение терапии препаратом, вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к увеличенному метаболизму преднизона
Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флюкостатом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема, с целью оценки состояния коры надпочечников
Рифабутин
Одновременное применение с рифабутином может привести к повышению сывороточных концентраций последнего до 80%
Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флюкостат
Саквинавир
AUC повышается приблизительно на 50 %, Cmax – на 55 %. Клиренс саквинавира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метаболизма изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира
Сиролимус
Повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина
Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса, в зависимости от эффекта/концентрации
Препараты сульфонилмочевины
Увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств – производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид)
Совместное применение флюкостата и пероральных гипогликемических средств допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии
Необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины
Такролимус
Применение внутрь приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз, за счет ингибирования метаболизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4
При применении такролимуса внутривенно, значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено
Описаны случаи нефротоксичности . Больных, одновременно принимающих такролимус внутрь и флюкостат, следует тщательно наблюдать
Дозу такролимуса следует корректировать, в зависимости от степени повышения его концентрации в крови
Теофиллин
При одновременном применении, в дозе 200 мг. в течение 14 дней, средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%
При назначении препарата больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и флюкостата и при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом
Алкалоид барвинка
Несмотря на почти полное отсутствие исследований, предполагается, что флюкостат может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности, что может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4
Витамин А
Имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в виде псевдоопухоли мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты и флюкостата, которые исчезли после отмены флюкостата
Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС
Зидовудин
У больных, получающих комбинацию а и зидовудина, наблюдается повышение Сmax и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно, которое вызвано снижением метаболизма последнего до его главного метаболита
До и после терапии, с применением флюкостата в дозе 200 мг/сутки, в течение 15 дней, больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина до 20%
Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина
Вориконазол (ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)
Одновременное применение вориконазола (по 400 мг. 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг. два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флюкостата (400 мг. в первый день, затем по 200 мг. в сутки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно
Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении дозы и/или кратности приема любого из препаратов
Одновременное применение вориконазола и флюкостата не рекомендуется
Тофацитиниб
Экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19. Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.
Ивакафтор
При одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (М1) в 1,9 раза
Пациентам, одновременно принимающим ингибиторы CYP3A, такие как эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг., один раз в сутки
Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно
Особые указания
При применении флюкостата 150 мг., по поводу вагинального кандидоза, пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней
При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу
Побочные эффекты
В редких случаях, применение препарата сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом, у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями
В случае гепатотоксических эффектов, связанных с препаратом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного
Гепатотоксическое действие обычно было обратимым. Признаки его исчезали после прекращения терапии
Больных, у которых во время лечения препаратом наблюдаются нарушения показателей функции печени, необходимо наблюдать, с целью выявления признаков более серьезного поражения печени
При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флюкостата, препарат следует отменить
Как и при применении других азолов, флюкостат может вызвать анафилактические реакции (в редких случаях)
Иногда, во время лечения, у больных развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз
Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов
В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь, препарат следует отменить
При появлении сыпи, у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить при появлении буллезных изменений или многоформной экссудативной эритемы
При высоких дозировках
Одновременное применение флюкостата, в дозах менее 400 мг/сутки и терфенадина, следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»)
Как и другие азолы, может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ
При применении препарата флюкостат, у больных с тяжелыми заболеваниями и множественными факторами риска, увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечалось очень редко
Поэтому у таких пациентов, с потенциально проаритмическими состояниями, применять препарат следует с осторожностью
Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек, перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом
Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штаммами Candida, которые часто обладают природной резистентностью (например, Candida krusei)
В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
В связи с возможностью возникновения головокружения и других побочных эффектов, связанных с приемом препарата, в период лечения рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций
